衰老是一种增龄伴随的机体功能衰退的过程，是众多人类慢性疾病的主要风险因素。抵抗衰老是人类永恒的话题。
近年来，随着对生物学研究的加深，我们逐渐意识到，衰老细胞在人类的衰老进程中起到了关键作用，也因此成为了一个潜在的抗衰老靶点。
细胞衰老是一种稳定的细胞周期停滞。随着时间的推移或面临外界应激压力时，细胞的正常生理功能和增殖能力发生逐渐地衰退，从而脱离细胞周期的过程。
衰老细胞分泌多种因子，统称为衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP），驱动了衰老相关的组织功能障碍。
线粒体功能障碍是细胞衰老的一个标志，先前的研究表明，当衰老细胞中线粒体耗尽时，SASP的产生会急剧下降。然而，其潜在的机制尚未阐明。
2023年10月11日，来自美国梅奥诊所的João F.Passos团队和英国格拉斯哥大学的Stephen W.G.Tait团队合作在Nature上发表了题为Apoptotic stress causes mtDNA release during senescence and drives the SASP的研究论文。
该研究发现凋亡应激导致衰老过程中mtDNA的释放，激活了cGAS-STING，并驱动SASP的分泌。
线粒体在细胞凋亡（一种不同于细胞衰老的细胞命运）中起着重要作用，这一过程涉及到线粒体外膜透化（MOMP），依赖于BAX或BAK，导致细胞快速死亡，细胞凋亡还伴随着BAX/BAK依赖的mtDNA释放到细胞质中。
值得注意的是，2015年初，英国格拉斯哥大学Stephen W.G.Tait团队一项研究发现，低剂量细胞凋亡剂处理的细胞时，MOMP以极低的水平发生，但没有诱导细胞凋亡，他们将这一现象命名为minority MOMP（miMOMP）。
该研究中，研究人员首先研究了miMOMP是否是细胞衰老的一个特征。
通过分析线粒体外膜蛋白TOM20和细胞色素c（Cyt c）在增殖或衰老的人成纤维细胞中的共定位关系，研究人员，在增殖细胞中，Cyt c和TOM20共定位，但在衰老细胞中，出现了一部分外周线粒体，这些线粒体已经从网络中分离并呈现出球形结构，这些线粒体对TOM20呈阳性反应，但对Cyt c呈阴性反应。
研究还发现，在辐射诱导的衰老细胞（Sen IR）和复制性衰老细胞中，Cyt c和TOM20的共定位减少。
此外，衰老细胞胞质中Cyt c和裂解的caspase-3含量增加，以及BAX的激活。
这些数据都表明衰老期间部分线粒体会发生miMOMP。
由于，在凋亡过程中，MOMP导致线粒体DNA（mtDNA）释放到胞质中，于是研究人员假设正在经历miMOMP的线粒体可能也会释放mtDNA到衰老细胞的胞质中。
通过免疫荧光和免疫电镜等多种方法，研究人员发现衰老细胞中mtDNA被释放到胞质中，而这些胞质中的mtDNA与转录因子TFAM（一种mtDNA包装蛋白）存在相关性。
鉴于衰老相关分泌表型（SASP）是细胞衰老的典型特征。接下来，研究人员想要探究miMOMP和SASP之间的关系。
通过ABT-737（一种针对抗凋亡BCL-2蛋白的BH3类似物）处理细胞，研究人员发现，即使在不导致细胞死亡的低浓度下，ABT-737也能显著增加IL-6和IL-8的分泌，以及相关mRNA的表达，从而推动细胞衰老的进程。
深入研究发现，mtDNA的释放依赖了MOMP必不可少的两种蛋白质BAX和BAK形成的大孔。
当BAX和BAK这两种蛋白同时被敲除时，衰老细胞中mtDNA和SASP的释放被抑制。
进一步RNA测序表明，BAX和BAK调节SASP，但不调节与衰老相关的细胞周期阻滞。
团队进一步在辐射诱导衰老小鼠模型进行了研究，肝脏和老龄化骨组织中复现了上述结果。
这些数据表明，miMOMP对体外和体内SASP的形成都有贡献。
随后，研究人员研究了miMOMP是如何驱动SASP的。
他们将注意力集中到mtDNA的释放。为了验证miMOMP诱导的胞质mtDNA是否也能激活cGAS-STING通路，研究人员通过表达Parkin蛋白以及CCCP处理诱导细胞激活mitophagy（线粒体自噬）反应从而清除线粒体，随后再转染mtDNA激活cGAS-STING。
经过这一系列的操作，研究人员发现衰老细胞中线粒体清除后，常见SASP因子IL-6和IL-8的分泌被抑制，而重新转染mtDNA可以部分恢复这一分泌。
此外，mtDNA的应激状态还影响了一组干扰素刺激基因（ISGs）的表达，这些ISGs在细胞老化时上调，但在线粒体清除后下调，然后在重新引入mtDNA后再次上调。
进一步的实验表明，缺乏mtDNA也导致SASP组分IL-6和IL-8的显著减少，并且cGAS和STING信号通路的介入会影响SASP的调控。
在小鼠胚胎成纤维细胞中的研究进一步支持了这一发现，Tfam缺陷加速了细胞老化和炎症，而STING抑制剂可以减少炎症因子的表达。
这些结果强调了mtDNA、cGAS和STING在细胞老化和SASP调控中的关键作用。
那又是什么因素诱导了衰老细胞中miMOMP的产生？
通过IP-MS鉴定BAX的互作蛋白主要功能为线粒体动态、能量代谢和脂质功能等，这暗示着衰老引起的BAX激活可能改变了线粒体动态。
为了验证这个假设，研究人员首先利用活细胞成像，发现在衰老细胞中线粒体分裂的速率要低于增殖细胞。
此外，老化细胞中的线粒体普遍表现出高度融合的网络结构，只有少数线粒体呈现解离或碎片化状态。
进一步的研究揭示，只有那些圆形且碎片化的线粒体（TOM20+）在老化细胞中会发生miMOMP，从而释放mtDNA。
这些发现引发了一个假设，即在老化细胞中，线粒体动力学出现高度融合态，可能是一种抑制miMOMP和mtDNA释放的机制。
于是，研究人员通过分子手段干扰或敲除线粒体融合基因mitofusion-2（MFN-2）破坏线粒体的融合动态，miMOMP和SASP的数量增加了。此外，使用卡邦基氰基m-氯苯基水合肼（CCCP）等化学物质诱导老化细胞中的线粒体分裂也会加剧mtDNA释放和SASP的发生。
也就是说，衰老过程中线粒体过度融合可能是阻止miMOMP和mtDNA释放的一种机制。
研究的最后，研究人员进行了药物和治疗意义的探究，评估了使用MOMP的药物抑制剂是否可以抑制mtDNA的释放和SASP的产生。
利用BAX的抑制剂BAI1抑制衰老细胞中BAX的激活，研究人员发现mtDNA的释放和SASP的产生都受到了显著抑制。
此外，通过体内实验，研究人员发现抑制MOMP可减少炎症标志物，改善老年小鼠的健康状况。
这些结果表明，抑制miMOMP可能是改善老化相关的炎症和细胞老化的治疗策略。
综上，Tait团队和Passos团队的这项研究表明，线粒体外膜通透化(MOMP)不仅与细胞凋亡有关，还与细胞老化和炎症有关，通过将mtDNA释放到细胞中中激活cGAS-STING通路，在细胞衰老中驱动无菌炎症。
最重要的是，研究表明，抑制miMOMP可能是抵消与年龄相关的无菌性症，因此，靶向miMOMP可能是一种改善健康寿命的有前景的策略。
